Fue fundada en el 206 a.c. como lugar de residencia y recuperación de tropas romanas heridas en batalla, debido a su privilegiada ubicación.
Cuna de los emperadores Trajano y Adriano, y también Teodosio, llegó a ocupar una superficie aproximada de 52 hectáreas.
Tras la caída del imperio romano, los visigodos restauraron sus murallas y en periodo árabe pasó a ser cantera de materiales. Quedó abandonada sobre el siglo XII.
En el siglo XIII, el pueblo de Santiponce se inundó y sus habitantes comenzaron a edificar el nuevo pueblo encima de las ruinas de la antigua ciudad, en torno al Monasterio de San Isidoro del Campo.
Durante décadas, lo que quedaba de Itálica se encontró con el peor enemigo; el expolio. A pesar de los intentos de protección los expolios continuaron. En el siglo XX fue declarado Monumento Nacional, pero sin embargo, no fue hasta el año 2001 cuando se dotó de una protección efectiva.
Sus ruinas son actualmente un gran atractivo turístico y está considerada la ciudad romana más importante fundada en Hispania. Su declaración como Patrimonio de la Humanidad tendrá que esperar por el momento.
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